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骨肉瘤是最常见的骨恶性肿瘤,约占骨原发恶性肿瘤的20 %。传统的截肢及关节离断术,5年生存率仅为15%左右,其原 因是在确诊时80%以上的患者已经发生了肺的微小转移。从70 年代开始,针对微小转移瘤的大剂量化疗,使骨肉瘤患者的生 存率大幅度提高。80年代,新辅助化疗使骨肉瘤患者的生存率 进一步提高。现在,在先进的骨肿瘤治疗中心,骨肉瘤患者 的5年生存率已达80%左右。同时化疗也为保肢疗法提供了前提 条件。在有效化疗的治疗下,骨肉瘤的肺转移也不再都是绝症,通过肺转移瘤清扫术,部分患者可获治愈。虽然骨肉瘤的 治疗取得了可喜的成绩,但有一定比例的患者对化疗有原发 性或继发性耐药,骨肉瘤仍是一种死亡率和致残率较高的疾病 。人们在寻找更加积极有效的治疗方法,另外,骨肉瘤的免 疫治疗虽不尽如人意,但也有了一定的进展,为骨肉瘤的治疗 带来了新的希望。 70年代初,阿霉素(ADM)和大剂量氨甲喋呤(HDMTX)用于治疗骨 肉瘤取得了明显疗效,以后,顺铂(CDP)、博来霉素—环磷酰胺 —放线菌素D(BCD)、异环磷酰胺(IFO)、足叶乙甙(VP16)等相继被用 于治疗骨肉瘤,这些药物的不同配伍组合形成了一系列联合化 疗方案。Rosen于1982年提出新辅助化疗的概念,新辅助化疗强 调术前化疗6~10周,然后行肿瘤切除,根据肿瘤组织坏死程度 ,制定术后化疗方案。如果肿瘤坏死率在90%以上,则继续原 化疗方案,如果肿瘤坏死率在90%以下,则更换化疗方案,增 加新药或提高药物剂量。新辅助化疗的概念得到广泛的认可 ,目前这已成为骨肉瘤治疗的标准模式,它在改善患者长期生 存率的同时,增加了保肢手术的可行性。但是,新辅助化疗 并不是一个简单的“术前化疗+手术+术后化疗”的治疗方案 ,它更是一个概念的更新,它突出了化疗的作用,提高了化 疗的地位,纠正了以往医生,尤其是外科医生只注重手术,认 为化疗只是一种辅助性治疗的错误观念。只有正确理解新辅 助化疗的概念,才能在实际临床工作中,根据具体情况决定合 理的治疗方案。例如患者就诊过晚,原发肿瘤侵袭范围广, 甚或破溃,己失去保肢机会时,则可不必行术前化疗,即刻截 肢,术后早期积极化疗,这并不违背新辅助化疗的原则。 国际上著名的、有代表性的化疗方案有Rosen的T系列方案, 德奥联合小组的COSS系列方案,意大利Rizzoli研究所及Jaffe等的 系列方案。Rosen的T7方案是术前用HDMTX、ADM化疗,术后均采用HD MTX、ADM、BCD进行化疗。在T10方案中,术前化疗与T7方案相同,如术后的肿瘤坏死率小于90%,术后化疗时用CDP代替HDMTX。在T 12方案中,术前化疗不用毒性较大的ADM和CDP,而仅用HDMTX和BCD ,如果肿瘤坏死率大于90%,术后化疗则继续应用这两种药物 化疗3次,共15周;如果肿瘤坏死率小于90%,术后化疗则改用 ADM和CDP,并延长化疗时间,疗程达6次,共27周,平均随访5年 ,结果显示T12与T10两个方案治疗效果相同[1]。 Rizzoli研究所的方案是术前静脉应用HDMTX,动脉72h持续灌注 CDP,如果肿瘤坏死率大于90%,术后加用ADM,如果肿瘤坏死率 小于90%,术后加用ADM和BCD。在Ⅱ期研究中,术前化疗方案加 用ADM,如果肿瘤坏死率大于90%,术后继续上述化疗方案3个 疗程,共21周,如果肿瘤坏死率小于90%,术后化疗加用IFO和 VP16,化疗3个疗程,共30周,疗效与Rosen的T10方案相似[2]。对 给药途径的研究表明,CDP动脉化疗中,肿瘤坏死率大于90%的 为78%,而CDP静脉化疗中,肿瘤坏死率大于90%的为46%。在 Ⅲ、Ⅳ期研究中,术前化疗加入IFO,形成四药联合化疗方案, 效果明显优于三药方案,肿瘤坏死率大于90%的为84%,而且 在四药化疗方案中,CDP给药途径对化疗效果的影响不大,所以 ,目前Rizzoli研究所应用CDP时采用静脉给药[3,4]。 Jaffe的研究表明动脉应用CDP可增加其平台期浓度,使肿瘤 对药物吸收增加。进一步研究表明肿瘤内药物浓度与肿瘤坏死 率有直接关系,当肿瘤CDP浓度大于16μg/g时,肿瘤坏死率为6 0%~90%,肿瘤内CDP浓度小于16μg/g时,肿瘤坏死率低于40% [5]。通过研究表明,HDMTX的治疗效果与给药途径无关。 以上化疗方案均取得了可喜疗效,虽然这些化疗方案在不 断改进之中,但化疗在骨肉瘤治疗中的作用已无庸置疑。目前 ,虽然化疗方案尚不可能取得统一,但是一些原则已逐渐取 得大家的认同。人们普遍认为化疗的目的是为了提高患者的长 期生存率,降低致命的远处转移瘤的发生率。所以化疗的主 要目标是远处的微小转移,而不是局部原发灶,单纯追求切除 率的观念是错误的。报道化疗的效果必须以患者的5年或10年 生存率为准,而不是局部复发或切除率。基于上述目的,化疗 必须是全身性的,以静脉化疗为主。术前动脉插管化疗也是 可取的,因为它在提高原发瘤局部浓度的情况下,并不降低全 身的血药浓度。但是具体应用时应注意防止软组织坏死等并 发症。而区域隔离灌注化疗在国外的知名骨肉瘤治疗中心早已不见报道,因为它不能达到有效的全身血药浓度,化疗次数 多为一次,而且有可能因局部药物所致的软组织肿胀坏死而影 响保肢治疗。化疗的药物主要有MTX、ADM、CDP、IFO等,近几年 来,并无新的、有特效的化疗药物问世。对骨肉瘤的化疗必须 是多药联合化疗,单药化疗效果有限。但是不能追求过多的药物,因为药物种类的增多会降低 每一药物的剂量强度,使化疗的效果下降,这已得到多家研 究证明。正确使用上述四种药物即可改善治愈率。在术前化疗 中要使用全部主要药物,不能保留其中一种或两种药物。另外,化疗的剂量强度是决定患者预后的重要因素,因各种原因 导致的化疗的单次剂量下降、间隔时间延长而降低了剂量强 度,其疗效必将下降[6-8]。为加大化疗的剂量强度,要求医生和患者提高对化疗的认识,保证既定化疗方案的准确执行, 这是取得良好疗效的关键。规范手术操作,减少切口并发症 ,以免延误术后化疗。加强患者的支持治疗,预防和及时处理 化疗合并症。化疗的主要合并症是粒细胞减少症,严重者可 致命,即使较轻者也可因延误下次化疗而降低化疗的剂量强度 。要提高化疗的剂量强度就必须设法防治粒细胞减少症。目 前研究的一个热点就是以集落刺激因子、造血干细胞移植、自 体骨髓移植等来支持大剂量化疗,集落刺激因子可明显缩短 粒细胞减少的时间,保障下次化疗的及时进行,而且临床使用 方便,无需复杂的操作,无明显副作用,目前已在临床上得 到很好的应用。 化疗中的另一个重要方面是化疗的耐药问题,临床上用异 搏定和环孢菌素对造血系统肿瘤耐药的逆转取得一定疗效,但 对实体瘤的效果尚不确切。Brach用异搏定和环孢菌素联合ADM、 VP16化疗使1例骨肉瘤患者的肺转移瘤消失,观察26个月未见复 发[9]。已知多药耐药基因(MDR)产物P-糖蛋白的表达与化疗 失败有显著相关性。从分子水平阐明骨肉瘤细胞多药耐药机制 ,并加以克服,将对骨肉瘤的临床治疗产生重要影响。Chen等 研究了将化疗与基因治疗结合的“化疗-基因治疗”方法。在 鼠骨肉瘤模型的实验研究中,将骨钙素自杀基因治疗与小剂 量MTX(40mg/kg)合用,发现疗效显著,治疗45d后,化疗-基因 治疗组的动物100%生存,单纯基因治疗组的动物80%生存,而 小剂量MTX组和无治疗组的动物无一生存。这为骨肉瘤的治疗 提供了新的思路。 总之,现阶段骨肉瘤的治疗主要是以化疗和手术为主的综 合治疗,而化疗在近十几年处在平台期,无大的发展和提高, 治愈率也基本停留在80年代中期水平。但是如果能遵循多药联 合用药原则、新辅助化疗原则和剂量强度原则进行化疗,骨 肉瘤患者至少有一半的机会是可以获得治愈的。今后骨肉瘤化 疗若再提高疗效,或是需要发现更为有效的药物,或是能克 服现行用药的耐药性。当然,也可能在不远的将来,基因治疗 会替代部分或全部化疗。
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